Thérapie à l’ozone pour les gliomes
Les gliomes de haut grade (grades III et IV) sont des tumeurs cérébrales hautement malignes et agressives qui présentent d’importants défis thérapeutiques. Malgré les progrès de la chirurgie, de la chimiothérapie et de la radiothérapie, le pronostic des patients atteints de gliome reste sombre, avec une survie globale médiane (mOS) de 9 à 12 mois.
Par conséquent, l’exploration de stratégies thérapeutiques nouvelles et efficaces pour améliorer le pronostic des gliomes est de la plus haute importance et l’ozonothérapie est une option viable. La thérapie à l’ozone a été utilisée dans divers cancers, tels que celui du côlon, du sein et du poumon, donnant des résultats significatifs dans des études précliniques et des essais cliniques. Seules quelques études ont été menées sur les gliomes. De plus, étant donné que le métabolisme des cellules cérébrales implique une glycolyse aérobie, la thérapie à l’ozone peut améliorer les conditions d’oxygène et améliorer la radiothérapie des gliomes. Cependant, comprendre le dosage correct d’ozone et le moment optimal d’administration reste un défi. Ici, nous émettons l’hypothèse que la thérapie à l’ozone devrait être plus efficace dans les gliomes que dans d’autres tumeurs. Cette étude donne un aperçu de l’utilisation de l’ozonothérapie dans le traitement des gliomes de haut grade, y compris les mécanismes d’action, les données précliniques et les preuves cliniques
Introduction à l’ozonothérapie
Le gliome de haut grade est un type de tumeur cérébrale maligne généralement caractérisée par une agressivité, une résistance aux traitements classiques et un mauvais pronostic. Malgré les progrès de la chirurgie, de la chimiothérapie et de la radiothérapie (RT), le taux de survie des patients atteints de gliome reste faible, avec une fourchette médiane de survie globale (mOS) de 9 à 12 mois. Il est donc important d’explorer des traitements alternatifs et complémentaires, notamment l’ozonothérapie, pour les gliomes.
La thérapie à l’ozone est discutée et utilisée dans les soins médicaux depuis près de 60 ans ( 1 ). Le premier rapport sur l’ozonothérapie, utilisée comme autohémothérapie ozonée (O 3 -AHT), a été publié par Wolff en 1974 ( 2 ). La thérapie, également connue sous le nom de thérapie oxydative, implique l’administration d’ozone, une forme d’oxygène, dans le corps. L’efficacité thérapeutique de l’ozone peut reposer en partie sur des niveaux contrôlés et modérés de stress oxydatif produits par les réactions de l’ozone, et l’équilibre critique entre l’efficacité et la toxicité de l’ozone peut dépendre du degré de stress oxydatif ( 3). De plus, l’ozone peut augmenter la concentration d’oxygène dans les tissus, renforcer le système immunitaire et induire des effets antimicrobiens capables de produire des cassures de chromosomes dans les cultures de cellules humaines ( 4 ). En tant que telle, la thérapie à l’ozone a été utilisée pour traiter diverses conditions médicales, notamment le cancer ( 5 – 8 ).
Mécanismes de l’ozonothérapie dans le cancer
Les mécanismes potentiels de la thérapie à l’ozone ont été examinés dans cette étude. L’ozone est un gaz hautement réactif et ses principaux effets thérapeutiques proviennent de sa capacité à augmenter les niveaux d’oxygène et à induire un stress oxydatif dans les tissus affectés ( 10 – 12 ). Selon des études précliniques antérieures, l’ozone peut inhiber la croissance du cancer et constitue un traitement anticancéreux suffisant ; cependant, ses mécanismes ne sont pas entièrement compris et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer ses voies exactes. Ainsi, il n’est pas largement utilisé ni approuvé pour le traitement clinique du cancer.
Selon des études antérieures, bien que les cellules tumorales nécessitent un apport important d’oxygène pour leur croissance et leur prolifération, la structure et le fonctionnement anormaux des vaisseaux sanguins tumoraux conduisent souvent à une hypoxie au sein du microenvironnement tumoral. Pendant ce temps, l’hypoxie augmente encore le stress oxydatif en activant la voie du facteur inductible par l’hypoxie (HIF), qui favorise l’expression de gènes impliqués dans l’angiogenèse, la survie cellulaire et le métabolisme. Dans le tissu cérébral, l’inflammation chronique peut induire un stress oxydatif dans les astrocytes et les microglies. Simultanément, les espèces réactives de l’oxygène (ROS) peuvent favoriser l’initiation et la progression du cancer, en particulier dans le traitement du glioblastome (GBM), y compris avec le témozolomide (TMZ), provoquant un stress oxydatif qui modifie l’état de méthylation de l’ADN dans les cellules néoplasiques ( 13, 14 ). De plus, le GBM a un taux métabolique élevé, ce qui entraîne une augmentation des niveaux basaux de ROS et la génération d’un environnement tumoral immunosuppresseur. Ainsi, le stress oxydatif et les niveaux de ROS sont associés au développement de gliomes ( 15 , 16 ).
Cependant, l’ozone pourrait générer un niveau élevé de ROS et d’oxygène, ce qui pourrait induire un effet anticancéreux des ROS et soulager l’hypoxie ( 3 , 17 ). L’oxydation des acides gras médiée par les ROS dépendante de l’ozone est impliquée dans la formation de produits d’ozonation lipidique (LOP), qui agissent comme des transducteurs de signaux en déclenchant la signalisation des ROS et ont été reconnus comme des facteurs clés dans la surveillance des effets positifs ou négatifs des composés oxydants. Ces processus sont associés aux voies Nrf2/Keap1/ARE et AMPK/FOXO/mTOR/Sir1 et à la diaphonie Nrf2/NF-κB, qui sont finalement activées via un stress oxydatif modéré et agissent sur l’expression de NF-κB et les réponses inflammatoires ( 3). De plus, les ROS et les LOP sont associés à de multiples réactions biochimiques d’oxydation/réduction qui se produisent dans les cellules humaines, telles que la voie HIF-1α, la signalisation HO-1 et la machinerie biochimique NO/iNOS (1 , 18 , 19 ) . Par conséquent, l’ozonothérapie peut améliorer la circulation sanguine et l’oxygénation des tissus néoplasiques, améliorer le métabolisme, améliorer le stress oxydatif chronique, activer les systèmes immunitaire et neuroendocrinien, inhiber la croissance et les métastases et induire une nécrose tumorale (20 – 23 ) .
D’autre part, les résultats précliniques montrent que dans les cancers du poumon, du sein et du côlon, l’ozonothérapie peut non seulement être utilisée comme une nouvelle chimiothérapie potentielle ( 24 , 25 ), mais également utilisée en association avec la chimiothérapie pour améliorer son efficacité ( 6 , 26) . – 28 ). En augmentant la perméabilité du microenvironnement tumoral, l’ozonothérapie peut permettre aux médicaments chimiothérapeutiques de pénétrer plus profondément dans le tissu tumoral, ce qui s’est révélé plus efficace que la chimiothérapie seule pour réduire la croissance des cellules cancéreuses. Il est intéressant de noter que les résultats de ces études indiquent qu’une dose d’ozone faible plutôt qu’élevée peut être considérée comme un modificateur potentiel de la chimiothérapie. De plus, in vitrodes études ont montré que la capacité anti-tumoricide des rayons X combinés à l’ozone ( 9 , 29 ) est améliorée par rapport à la radiothérapie (RT) seule, l’ozone présentant un effet radiosensibilisant lorsqu’il est utilisé avec un rayonnement, améliorant la radiosensibilité des produits transformés. cellules tumorales radiorésistantes ( 30 ) ( Figure 1 ).
L’ozone (O 3 ) peut générer des radicaux hydroxyles (OH-) et de l’oxygène (O 2 ), ce qui pourrait induire un effet anticancéreux d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et soulager l’hypoxie. D’une part, l’oxygène soulage l’hypoxie qui pourrait inhiber la génération et l’angiogenèse du facteur inductible par l’hypoxie ; d’autre part, un ROS de haut niveau associé à l’OH peut bloquer l’activation des voies Nrf2/Keap1/ARE et AMPK/FOXO/mTOR/Sir1, ce qui pourrait inhiber l’initiation du cancer.
Preuve clinique de l’ozonothérapie dans le traitement des gliomes de haut grade
Selon des données précliniques prometteuses, l’ozone devrait être efficace dans le traitement des gliomes, notamment lorsque des doses d’ozone équilibrées sont utilisées. Cependant, l’utilisation de l’ozonothérapie pour le traitement des gliomes reste controversée. Le nombre limité d’études cliniques et les résultats contradictoires de ces études soulignent la nécessité de recherches supplémentaires pour évaluer pleinement les avantages potentiels et les limites de l’ozonothérapie pour le gliome ( 38 ).
En 2018, Clav et al. ont rapporté les résultats non concluants d’un essai clinique ( 6 , 22 ). Sept patients atteints de gliome de haut grade ont été recrutés après une intervention chirurgicale ou une biopsie tumorale entre 2005 et 2008. Tous les patients ont reçu un traitement à l’ozone par autohémothérapie associé à un protocole STUPP simultané. Ce protocole, composé de TMZ associé à un traitement de radiothérapie pour le GBM, a été développé par Roger Stupp en 2005 et est devenu la norme de soins pour les gliomes de haut grade ( 39 ). Selon un essai clinique portant sur six patients atteints de GBM (grade IV), aucune différence de survie globale (SG) n’a été observée entre ceux traités parSTUPP avec et sans ozone. Chez les patients atteints d’astrocytome anaplasique (AA, grade III) ayant subi un STUPP avec de l’ozone, un patient a survécu 11 ans avec une bonne qualité de vie (Karnofsky, KPS 100 %). Malheureusement, l’étude a été interrompue prématurément en raison de difficultés de recrutement ( 6 , 22 ).
Une autre étude réalisée en 2018 par Megele et al. ont signalé cinq cas de GBM récurrents entre 2012 et 2013 ( 38 ). Les patients diagnostiqués avec un GBM se sont vu proposer un traitement intratumoral à l’O 2 –O 3 en même temps que le protocole STUPP. Alors qu’une médiane de 27 (plage : 3–44) applications d’O 2 –O 3 ont été administrées aux patients, le taux médian de survie globale (mOS) était de 40 mois (plage : 16–53 mois) et le mOS suivant la première récidive après le début du traitement par O 2 –O 3 était de 34 mois (extrêmes : 12 à 53 mois). De plus, un patient a survécu plus de 4 ans après le diagnostic. Les études cliniques sur le traitement à l’ozone des gliomes sont présentées dans le tableau 2 .
Tableau 2
Études cliniques utilisant l’ozone dans le traitement des gliomes.
| Auteur (année) | Année | Tapoter. Non. | Traitement | Résultat | *Réf. |
|---|---|---|---|---|---|
| Bernardino Clav et coll. | 2018 | *6 GBM (G : IV) *1 AA* (G : III) |
STUPP + ozone | GBM : négatif AA : positif |
( 21 ) |
| Richard Megele et al. | 2018 | *5 GBM récurrents (G : IV) | 1 er L : STUPP + ozone 2 er L : PCV + ozone |
Positif | ( 38 ) |
*GBM, glioblastome ; AA, astrocytome anaplasique ; G, note ; Réf, référence.
Malgré les résultats contradictoires rapportés dans les études susmentionnées ( 22 , 38 ), l’utilisation de l’ozonothérapie pour le traitement des gliomes suscite un intérêt croissant, et des recherches sont en cours pour explorer davantage ses avantages et ses limites potentiels
D’après la littérature, l’ozonothérapie a été utilisée comme traitement médical dans le but d’induire l’apoptose, de réduire la prolifération des cellules tumorales, d’inhiber la migration et l’invasion, de réduire l’angiogenèse et d’améliorer l’efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie conventionnelles dans différents types de cancer (9 ) . . Bien que les effets de l’ozone sur plusieurs types de cancers aient été rapportés, seules quelques études ont été menées sur les gliomes. Dans cette revue, nous résumons et discutons de l’utilisation de l’ozone dans les gliomes de haut grade, y compris ses mécanismes d’action, les données précliniques et les preuves cliniques.
Étude complète :
